Der Oder-Neiße-Radweg nimmt in der Nähe von Lučany nad Nisou (Wiesenthal an der Neiße) seinen Anfang. Hier am Hange des Schwarzbrunnkammes/Černostudničí hřbet sprudelt die kleine Quelle der Lausitzer Neiße/Lužická Nisa. Der Weg führt auf dem Kamm entlang und so kann man aus dem Fahrradsattel gut das sich schnell erweiternde Flusstal überschauen. Das Flüsschen nimmt, während es durch die traditionelle Glasmacherstadt Jablonec nad Nisou (Gablonz an der Neiße) fließt, weitere Zuflüsse auf und wird so zum richtigen Fluss. Der schönste Blick auf das gesamte Tal von Jablonec bietet sich vom Aussichtsturm Petřín, an dem der Radweg vorbeiführt.

Dann führt die Route über eine Wanderbrücke beim Ort Rádlo (Radl) und setzt sich nach Liberec fort. Hinter der Stadt, bei der Burgruine Hammerstein/Hamrštejn, beginnt sich der Fluss zu schlängeln und bildet dabei romantische Mäander. Der Weg folgt daraufhin dem Verlauf eines uralten Kaufmannsweges, der einst zum Transport wichtiger Rohstoffe in die böhmischen Länder diente. An diesem Handelsweg entstanden nicht nur Städte und Ortschaften, sondern auch Schutzbauten, wie beispielsweise Burg Grabstein. In dieser werden sommers interessante Besichtigungen ihrer Ausstattung geboten, der Blick vom Bergfried zeigt, welch strategische Position er damals einnahm.

Auf deutschem Gebiet setzt sich der Weg zur Ortschaft Hartau fort, wenig später sind wir in der altertümlichen Stadt Zittau (Žitava)angelangt – einer Stadt voller architektonischer Juwelen aus verschiedensten Epochen. Der „Zittauer Kulturpfad“ verbindet Sehenswürdigkeiten der Stadt mit historischen Hintergründen. Ein besonderes Highlight ist die von Dampfloks betriebene Schmalspurbahn, die die Kurorte Oybin und Jonsdorf verbindet. Weiter geht es nach Norden, zuerst durch die Stadt Ostritz, dann zur historischen Stadt Görlitz (Zhořelec). Hinter Görlitz führt der Radweg durch herrlich natürliche Gefilde, mit charakteristischen Heide- und Teichlandschaften. Nur ein Stück abseits des Weges befindet sich der Quitzdorfer Stausee – die größte Wasserfläche in ganz Sachsen und ein ausgesprochenes Paradies für Angler und Wassersportler. Zwischen mit Schilf bewachsenen Dünen und Sümpfen breitet sich das Schutzgebiet Niederspree samt Naturschutzzentrum Schloss Niederspree aus. Ein einzigartiges Naturerlebnis bietet das UNESCO-Bioreservat „Oberlausitzer Heide- und Teichlandschaft“ mit seinem „Froschradweg“. Ein weiteres unvergessliches Erlebnis ist eine Bootsfahrt auf der Neiße, die hier durch herrliche Landschaft fließt. Der ins Weltkulturerbe eingereihte Fürst-Pückler-Park in Bad Muskau breitet sich auf mehr als 600 ha beidseits der Neiße aus und ist der größte Landschaftspark im englischen Stil in ganz Europa. Die Stadt Niesky wartet wiederum mit einem der anmutigsten Marktplätze Deutschlands auf. In Sagar (sorbisch Zagor) gibt es ein Handwerk- und Gewerbemuseum zu besichtigen, im Ort Rietschen das Museumsdorf Erlichthofsiedlung.